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ALI6:抗老年痴呆症的新药(附原文) 精选

已有 5495 次阅读 2018-10-25 15:31 |个人分类:新药动态|系统分类:科普集锦| ALI6, 老年痴呆症, 新药, Lin Jiang

ALI6:抗老年痴呆症的新药(附原文)

诸平

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阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,它并非衰老过程中的正常现象。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。65岁以前发病者,称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。该病可能是一组异质性疾病,在多种因素(包括生物因素和社会心理因素)的作用下才发病。从目前研究来看,该病的可能因素和假说多达30余种,如家族史、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。在美国,每65秒就有一个人患上老年痴呆症。据估计,2018年将新增50万老年痴呆症患者。现在有500多万美国人患有老年痴呆症。到2050年,大约有1400(1380)65岁以上的美国人可能患有这种疾病,除非科学家开发出新的方法来预防或治愈它。然而,根据美国人口普查局提供的有关人口增长的高范围预测,这个数字可能高达1600万。每天都有成千上万的美国家庭因为这种疾病而永远改变。在美国患老年痴呆症的速率由目前的1/65 s,21世纪中叶,会提高到1/33s。阿尔茨海默氏症并非美国严重,而是在世界范围内呈上升趋势。据报道,全世界至少有4680万人患有阿尔茨海默氏症或其它痴呆症。到2030年,如果没有突破性发现,患者将增加到近7470万人。到2050年,这一数字将超过1.315亿。每3.2秒,世界某处就会发生一起新的痴呆症。阿尔茨海默氏症是目前仍在上升的主要死因之一,在美国所有年龄段死因中排名第六;对于65岁以上的人来说,它是第五大死因。从2000年到2014年,阿尔茨海默氏症导致的死亡人数增加了89%,而心脏病死亡人数减少了14%。这一增长反映了随时间推移,死亡证明上报告的死亡模式在变,也反映了阿尔茨海默氏症实际死亡人数的增加。从2009年到2010年,阿尔茨海默氏症是唯一显著增加的主要死亡原因,而其他主要死亡原因则有所下降。最近的一项研究发现阿尔茨海默氏病的死亡率要比官方估计的数字高出五到六倍,这表明在美国每年因阿尔茨海默氏症死亡人数超过50万。如果应用于一般人群,这些发现将阿尔茨海默氏症在美国的死因由第六位推进到第三位,仅次于心脏病和癌症。美国政府没有投入足够的资金来应对这种日益严重的流行病。美国国立卫生研究院的相关估算显示,用于艾滋病毒/艾滋病研究的资金是用于阿尔茨海默氏症研究的3.3倍;用于癌症研究的资金是用于阿尔茨海默病研究的7倍。有关这些事实和数据的来源,请参阅阿尔茨海默氏症(Sources for Alzheimer's Disease)网页。https://www.brightfocus.org/alzheimers/article/alzheimers-disease-facts-figures

但是,据美国加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angeles, UCLA20181023日(当地时间)提供的消息,UCLA的研究人员与UCLA-DOE研究所和霍华德休斯医学研究所UCLA-DOE Institute and Howard Hughes Medical Institute)的研究人员合作,已经发现能够对抗因患阿尔茨海默病导致脑细胞死亡的药物(ALI6)。相关研究结果已于2018108日在《自然化学》(Nature Chemistry)杂志网站发表——Qin CaoWoo Shik ShinHenry ChanCeline K. VuongBethany DuboisBinsen LiKevin A. MurrayMichael R. SawayaJuli FeigonDouglas L. BlackDavid S. Eisenberg, Lin Jiang. Inhibiting amyloid-β cytotoxicity through its interaction with the cell surface receptor LilrB2 by structure-based design. Nature Chemistry (Published: 08 October 2018). DOI: 10.1038/s41557-018-0147-z

Inhibiting amyloid-β cytotoxicity through its interaction with the cell surface.pdf

Abstract

Inhibiting the interaction between amyloid-β (Aβ) and a neuronal cell surface receptor, LilrB2, has been suggested as a potential route for treating Alzheimer’s disease. Supporting this approach, Alzheimer’s-like symptoms are reduced in mouse models following genetic depletion of the LilrB2 homologue. In its pathogenic, oligomeric state, Aβ binds to LilrB2, triggering a pathway to synaptic loss. Here we identify the LilrB2 binding moieties of Aβ (16KLVFFA21) and identify its binding site on LilrB2 from a crystal structure of LilrB2 immunoglobulin domains D1D2 complexed to small molecules that mimic phenylalanine residues. In this structure, we observed two pockets that can accommodate the phenylalanine side chains of KLVFFA. These pockets were confirmed to be 16KLVFFA21 binding sites by mutagenesis. Rosetta docking revealed a plausible geometry for the Aβ–LilrB2 complex and assisted with the structure-guided selection of small molecule inhibitors. These molecules inhibit Aβ–LilrB2 interactions in vitro and on the cell surface and reduce Aβ cytotoxicity, which suggests these inhibitors are potential therapeutic leads against Alzheimer’s disease.

  

Fig. 1 Diagram of the brain of a person with Alzheimer's Disease. Credit: Wikipedia/public domain.

1所示是正常人(左图)与患有阿尔茨海默氏症的患者(右图)大脑图片对比。阿尔茨海默病的标志性特征之一,使人的记忆力丧失和一般性认知能力下降。但是,由于阿尔茨海默病成因较为复杂,目前尚无特别明确的机制。通过对大量病例及临床结果的分析研究,科研人员提出了多种不同的理论假说,试图阐明阿尔茨海默病的发病过程,其中广为接受并开展药物设计与研究的有如下几种:遗传性机制、胆碱能假说、β-淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说及其他一些假说。目前药物研发涉及较多的淀粉样蛋白假说,β-淀粉样蛋白(amyloid-βAβ)是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor proteinAPP)β-分泌酶和γ-分泌酶的蛋白水解作用,而产生的含有39-43个氨基酸的多肽(2)

 

Fig. 2 Production of Aβ

可由多种细胞产生,循环于血液、脑脊液和脑间质液中,大多与伴侣蛋白分子结合,少数以游离状态存在。APP是一种在各种组织中广泛存在,并集中表达于神经元突触部位的膜蛋白质,Aβ片段即位于其跨膜区域。β-分泌酶首先在β位点将APP裂解为β-N端片段(sAPPβ)和β-C端片段,然后γ-分泌酶在β-C端片段的近N端跨膜区域水解释放出有 39-43个氨基酸组成的Aβ肽段,此过程被称为APP的淀粉样降解途径,APP的非淀粉样降解途径是由α-分泌酶和γ-分泌酶所介导水解生成。人体内Aβ最常见的亚型是Aβ1-40和Aβ1- 42。在人脑脊液和血中,Aβ1-40分别比Aβ1-42的含量水平高10倍和1.5倍,Aβ1-42具有更强的毒性,且更容易聚集,从而形成Aβ沉淀的核心,引发神经毒性作用。由于大脑中Aβ的积累沉淀形成斑块(plaques”,结合独特的大脑细胞表面受体蛋白质,引起广泛的细胞死亡。现在,美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)的研究人员,发现了一种封锁附着于大脑细胞Aβ斑块的药物,防止广泛的细胞死亡。该研究成果于2018108日已经在《自然化学》(Nature Chemistry)杂志网站发表。

神经病学助理教授(assistant professor of neurology)姜林博士(Dr. Lin Jiang音译)和UCLA的化学和生物化学及生物化学教授大卫·艾森伯格(David Eisenberg)共同研究,他们合作通过三维结构确定了斑块与Aβ受体的结合位点。而且相互作用的知识是找到一种药物,来防止有毒蛋白质和脑细胞之间相互作用的关键一步。姜林和他的研究小组借助计算机软件来进行药物筛选。姜林说:“我们正在寻找一种像盾牌一样可以封锁受体的分子,防止Aβ成键并杀死脑细胞。”

为了找到封锁Aβ/大脑细胞相互作用的分子候选者,姜林和他的同事们搜查了一个包含3.2万多种的分子库。此库包含了人类使用的批准药物、目前正在临床试验的药物以及天然存在的药物。这意味着许多候选药物的特点是已知的,即它们对人类而言使用是安全的。在此药物列表中有一种药物被称之为ALI6,在细胞实验中展示出了有效的结果。姜林和他的研究团队培养老鼠大脑细胞,然后将其暴露于有毒Aβ蛋白质,然后ALI6处理一些细胞对其细胞死亡水平进行比较ALI6处理几乎完全阻止了由于Aβ所导致的脑细胞死亡,这种实验结果为最终会探索治疗阿尔茨海默氏症的药物研发提供了可能。

ALI6是一种很有前途的候选药物。它不仅是无毒的,但它也可以从血液转移到大脑,对于任何一种旨在治疗中枢神经系统疾病如阿尔茨海默氏症的药物来说,此特征都是至关重要的。此外,ALI6与其他疗法相比较,提供了独特的优势。姜林说:目前,许多旨在防止Aβ蛋白质积累和形成斑块药物,因为Aβ蛋白质是危险的蛋白质然而,当一个人被诊断出患有老年痴呆症,许多Aβ的斑块已经形成,因此,治疗时间窗已经关闭了。治未病为上医者也。更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

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Lin Jiang论文被引用及高引论文(被引频次>100次)

Assistant Professor of Neurology, University of California, Los Angeles

Computational Structual BiologyProtein AggregationDrug designNeurogenerative DiseasesFunctional Amyloid

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标题引用次数年份
Kemp elimination catalysts by computational enzyme design

D Röthlisberger, O Khersonsky, AM Wollacott, L Jiang, J DeChancie, ...

Nature 453 (7192), 190

10572008
De novo computational design of retro-aldol enzymes

L Jiang, EA Althoff, FR Clemente, L Doyle, D Röthlisberger, A Zanghellini, ...

science 319 (5868), 1387-1391

9952008
New algorithms and an in silico benchmark for computational enzyme design

A Zanghellini, L Jiang, AM Wollacott, G Cheng, J Meiler, EA Althoff, ...

Protein Science 15 (12), 2785-2794

3192006
Structure-based design of non-natural amino-acid inhibitors of amyloid fibril formation

SA Sievers, J Karanicolas, HW Chang, A Zhao, L Jiang, O Zirafi, ...

Nature 475 (7354), 96

2912011
Structure of the toxic core of α-synuclein from invisible crystals

JA Rodriguez, MI Ivanova, MR Sawaya, D Cascio, FE Reyes, D Shi, ...

Nature 525 (7570), 486

1942015
CH··· O hydrogen bonds at protein-protein interfaces

L Jiang, L Lai

Journal of Biological Chemistry 277 (40), 37732-37740

1882002
Towards a pharmacophore for amyloid

M Landau, MR Sawaya, KF Faull, A Laganowsky, L Jiang, SA Sievers, ...

PLoS biology 9 (6), e1001080

1502011
A “solvated rotamer” approach to modeling water‐mediated hydrogen bonds at protein–protein interfaces

L Jiang, B Kuhlman, T Kortemme, D Baker

PROTEINS: structure, function, and bioinformatics 58 (4), 893-904

1402005
Out-of-register β-sheets suggest a pathway to toxic amyloid aggregates

C Liu, M Zhao, L Jiang, PN Cheng, J Park, MR Sawaya, A Pensalfini, ...

Proceedings of the National Academy of Sciences 109 (51), 20913-20918

1252012
Potential of mean force for protein–protein interaction studies

L Jiang, Y Gao, F Mao, Z Liu, L Lai

Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 46 (2), 190-196

1222002
Robust design and optimization of retroaldol enzymes

EA Althoff, L Wang, L Jiang, L Giger, JK Lassila, Z Wang, M Smith, S Hari, ...

Protein science 21 (5), 717-726

1022012




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